A inflamação crônica desempenha um papel fundamental na gestão sustentada da nova terapia de distrofia muscular

Em um dos casos, um tipo de glóbulo branco que intervém na inflamação, tomam rapidamente um medicamento aprovado recentemente para a distrofia muscular de Duchenne (DMD) e promovem o seu fornecimento sustentado a fibras musculares regeneradoras, muito depois de que a droga tenha acabado de circulação, um estudo modelo experimental liderado por Pesquisadores do Sistema Nacional de Saúde das Crianças.

O estudo, publicado online no dia 16 de outubro de 2017, na Nature Communications, detalha os mecanismos celulares do fornecimento de medicamentos antisentido morfolino para os músculos, melhorando a compreensão de como estes medicamentos são encaminhados para o tecido muscular, o que sugere uma via para melhorar os tratamentos para DMD), uma doença devastadora que atualmente não tem cura.

Duchenne é a forma mais comum e grave de distrofia muscular e afeta aproximadamente 1 em cada 5.000 para crianças em todo o mundo. A doença é causada por mutações no gene DMD ligado ao X. A DMD é caracterizada por uma degeneração muscular significativa, a regeneração, a inflamação e a fibrose aumentadas, o que leva a uma perda e fraqueza muscular progressiva, explica o co-líder do estudo, James S. Novak, Ph.D., investigador principal no Centro de Investigação de Medicina Genética Infantil. As mutações no gene DMD levam a uma falta de distrofina funcional, uma proteína fundamental para manter o suporte estrutural no músculo saudável. A maioria das crianças com DMD perdem a capacidade de andar por sua adolescência. A esperança de vida para as pessoas com esta doença rara vez se estende para além dos 30 anos.
Até há pouco tempo, as únicas terapias farmacêuticas para DMD estavam dirigidas aos sintomas, em vez de a sua causa genética radical. No entanto, em setembro de 2016, o FDA aprovou o primeiro medicamento de omissão de exão para DMD para redefinir a expressão da proteína distrofina no músculo. Eteplirsen, um oligómero morfolino fosforodiamidado antisentido, demonstrou ser promissor em estudos pré-clínicos, mas os resultados de ensaios clínicos demonstraram uma produção variável e esporádica de distrofina nos músculos das pessoas que a recebem.
Devido a que a medicação diminui a circulação de sangue dentro de poucas horas após a administração, os esforços de investigação do Centro de Investigação de Medicina Genética Infantil centraram-se no mecanismo de entrega no músculo e nas formas de aumentar a sua absorção celular, e, por extensão, a sua eficácia. No entanto, os pesquisadores entendem pouco sobre como este medicamento realmente se entrega às fibras musculares ou como a patologia da doença impacta este processo, um conhecimento que pode oferecer novas formas de aumentar a sua eficácia e a sua entrega, diz Terence Partridge, Ph.D. co – líder e principal investigador no Centro de Investigação de Medicina Genética Infantil.
Para investigar esta questão, Novak, Partridge e seus colegas usaram um modelo experimental de DMD que leva uma versão do gene DMD defeituoso que, tal como os seus homólogos humanos, destrói a expressão de distrofina. Para traçar a rota do oligómero fosforodiamidato morfolino (PMO) nas fibras musculares, o catalogaram-nos com um marcador fluorescente. O medicamento viajou ao músculo, mas só se localizou em manchas de músculo regenerador, onde se acumulou dentro dos macrófagos infiltrantes, células imunes envolvidos na resposta inflamatória que acompanha este processo. Enquanto o PMO é eliminado rapidamente do sangue, o medicamento permaneceu nestas células imunes durante até uma semana e, posteriormente, ingressou as células-tronco musculares, o que permite o transporte directo para as fibras musculares regeneradoras. Através da coadministración de PMO com um análogo de nucleotídeo de DNA rastreável, a equipe de investigação pôde definir a fase durante o processo de regeneração, que promove uma maior captação de células-tronco musculares e uma expressão eficaz de distrofina nas fibras musculares.
“Estes macrófagos parecem estender o período de disponibilidade deste medicamento para as células satélite e as fibras musculares nestes sites”, explica Partridge. “Dado que os macrófagos estão agindo como depósitos de armazenamento a longo prazo para o fornecimento prolongado para as fibras musculares, possivelmente, podem representar novos alvos terapêuticos para melhorar a absorção e a administração deste medicamento ao músculo”.
A pesquisa futura para este grupo vai se concentrar em testar se os macrófagos podem ser utilizados como vetores de administração eficientes para transportar eteplirsen ao músculo, o que evitaria a rápida eliminação atualmente associada com o fornecimento intravenoso.
“Entender exatamente como são administradas as diferentes classes de fármacos de omissão de exão ao músculo pode abrir novas possibilidades para melhorar a terapêutica futura e melhorar o benefício clínico para os pacientes”, acrescenta Novak.