Novo método para medir como os medicamentos interagem

O cancro, a sida e a tuberculose estão entre as muitas doenças graves que são tratados com frequência com combinações de três ou mais medicamentos, durante meses ou até mesmo anos. Desenvolver terapias mais efetivas para essas doenças requer entender como a combinação de medicamentos afeta a sua eficácia.

Se os medicamentos que se reforçam entre si, essa sinergia pode ser suficiente para reduzir as doses necessárias, aliviar potencialmente os efeitos colaterais, reduzir o tempo de tratamento e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Mas se os medicamentos funcionam um contra o outro, a eficiência é reduzida.

Agora, os pesquisadores da Tufts, juntamente com seus colegas da Universidade de Harvard e da Universidade Sabanci da Turquia desenvolveram um novo método para medir como agem as drogas em combinação. A nova metodologia é mais eficiente e menos dispendiosa do que as provas tradicionais, e fornece um quadro para as provas sistemáticas de qualquer agente terapêutico dependente da dose.
“Identificar as sinergias no início do processo pré-clínica de desenvolvimento de fármacos pode ajudar-nos a priorizar as combinações de drogas para um maior desenvolvimento”, disse Bree Aldridge, professor assistente de biologia molecular e microbiologia da Escola de Medicina de Tufts e professor adjunto de engenharia biomédica. “Mas o estudo destas interações farmacológicas é desafiador devido ao grande número de combinações e o método atual de medição”.
Essas provas foram realizadas tradicionalmente em pares de medicamentos através de uma metodologia de “tabuleiro de xadrez” usando uma placa do tamanho de um iPhone que contém uma grade de pequenos poços, tipicamente 96 ou 384 poços. Coloca-Se uma bactéria ou outro organismo diana em cada poço junto com uma dose cuidadosamente calibrada dos dois fármacos em diferentes concentrações. O crescimento bacteriano em cada poço é medida para determinar a sua resposta aos medicamentos.
A complexidade e o custo dos testes aumentam exponencialmente com o número de medicamentos que são examinadas. Para determinar a sinergia de cinco medicamentos precisaria medir de 100.000 combinações de resposta celular 1,000 placas. Como resultado, as combinações de mais de dois medicamentos, chamadas de esquemas de alta ordem, raramente se submetem a tais testes.
O novo método, no entanto, não requer uma análise exaustiva de todos os comportamentos celulares em todas as possíveis combinações de dose. Em contrapartida, para prever quais os esquemas de alta ordem têm mais probabilidades de ser sinérgicas, dirige-se apenas às combinações de doses de droga mais ricas em informações.
Em experimentos com Mycobacterium tuberculosis, a bactéria que causa a tuberculose, Aldridge e seus colaboradores descobriram que a medição de apenas alguns poços na rede reflete os resultados obtidos ao testar todos os poços.
Aldridge usa a analogia de avaliar o tráfego da hora do rush metropolitana. “Em vez de monitorar o tráfego em cada bairro e em cada caminho, se você olhar o trânsito em vários pontos-chave, como o Mass Turnpike e os túneis do aeroporto em Boston, você pode obter uma boa imagem de si os deslocamentos serão uma brisa ou um pesadelo”.
O novo estudo de prova de conceito, publicado recentemente na revista Science Advances, analisou as interações entre pares e combinações entre nove fármacos que são usados agora contra M. tuberculosis. Aldridge, cujo trabalho combina abordagens moleculares e matemáticos para o estudo de micobacterias, espera testar medicamentos em futuros estudos do método, que é chamado DiaMOND (medida da diagonal de interações farmacológicas de n-way).
O primeiro autor e correspondente do artigo em conjunto com Aldridge é Murat Cokol, ex-cientista visitante no laboratório Aldridge e o Laboratório de Farmacologia de Sistemas (LSP), com sede na Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard, onde Aldridge também é pesquisador. Outros autores são Nurdan Kuru, da Universidade Sabanci na Turquia, Ece Bicak, que trabalhou anteriormente com Cokol em LSP, e Jonah Larkins-Ford, um doutorado estudante em biologia molecular e microbiologia na Escola Sackler de Ciências Biomédicas Graduados em Tufts.
Aldridge enfatiza que a sinergia entre medicamentos deve ser apenas uma consideração para desenvolver terapias eficazes para os pacientes. “As sinergias observadas no laboratório nem sempre estão associadas com tratamentos clínicos ótimos”, disse.
Por exemplo, você pode ter sentido incluir menos combinações sinérgicas em um regime para ajudar a combater a resistência aos medicamentos. Mas, acrescentou, “DiaMOND pode desempenhar um papel importante ao permitir-nos fazer um trabalho muito melhor de identificar sinergias potencialmente valiosas entre as drogas candidatas em desenvolvimento”.