Triumeq

Informações gerais e bula para Triumeq.

  • Princípio Ativo: Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina
  • Laboratório: GSK
  • Preço inicial: R$R$ 400,00

Para que serve Triumeq?

Triumeq é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg, os quais nunca realizaram tratamento contra o HIV ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais do Triumeq (dolutegravir, abacavir e lamivudina).
Como o Triumeq funciona?
Triumeq possui três substâncias ativas: dolutegravir, abacavir e lamivudina. O dolutegravir pertence ao grupo dos medicamentos antirretrovirais chamados inibidores da integrase (INIs). O abacavir e a lamivudina pertencem ao grupo dos medicamentos antirretrovirais chamados inibidores da transcriptase reversa análogos do nucleosídeo (ITRNs).
Triumeq não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade do vírus no organismo, mantendo-a num nível baixo. Além disso, ele promove aumento na contagem das células CD4, tipo de glóbulo branco do sangue que exerce um importante papel na manutenção de um sistema imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções.
Nem todos os pacientes respondem ao tratamento com Triumeq da mesma forma, por isso seu médico irá monitorar a eficácia do seu tratamento.

Contra indicações para Triumeq

Triumeq é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina, ou a algum dos componentes da formulação. Leia com cuidado as informações sobre hipersensibilidade descritas na seção Precauções.
É contraindicada a administração de Triumeq em combinação com a dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de algumas doenças cardíacas.

Como tomar Triumeq?

A terapia com Triumeq deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV. Triumeq deve ser tomado com água, acompanhado ou não de alimentos.
Se você possui menos de 40 Kg não deve tomar Triumeq, pois não é possível ajustar a dose de cada componente deste medicamento ao seu peso. Neste caso, seu médico deverá prescrever os componentes separadamente.
Não tome medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos durante 6 horas antes de tomar Triumeq ou em até 2 horas após Triumeq.
Tome Triumeq duas horas antes ou seis horas depois de suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Quando acompanhado de alimentos, Triumeq pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos.
Posologia
Adultos e adolescentes
A dose de Triumeq utilizada em adultos e adolescentes acima de 12 anos, pesando mais de 40 Kg, é de um comprimido uma vez ao dia (a cada 24 horas).
Crianças
Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Triumeq a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg.
Idosos
Os dados disponíveis sobre o uso de Triumeq em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens.
Comprometimento renal (nos rins)
Pode ser necessário um ajuste de dose da lamivudina, uma das substâncias ativas de Triumeq. Por isso, caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com este medicamento.
Comprometimento hepático (no fígado)
Pode ser necessário uma redução da dose do abacavir, uma das substâncias ativas de Triumeq. Como não é possível um ajuste de dose para Triumeq, seu médico irá lhe orientar a respeito de alterações no tratamento, quando necessário. Triumeq não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
O que devo fazer fazer quando eu me esquecer de usar Triumeq?
Se você esquecer de tomar Triumeq no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver em até quatro horas do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Composição Triumeq

Cada comprimido revestido de Triumeq contém:
Dolutegravir

50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico)

Abacavir

600 mg (equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir)

Lamivudina

300 mg
Excipientes: D-manitol, celulose microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, água purificada, Opadry roxo (álcool polivinílico, óxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho).

Precauções e reações adversas da Triumeq

Você precisa tomar Triumeq todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.
Reações de hipersensibilidade (alergia)
Triumeq contém abacavir e dolutegravir. Ambas as substâncias podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade.
Essas reações de hipersensibilidade têm sido observadas mais frequentemente em pacientes fazendo uso de abacavir.
Qualquer pessoa fazendo uso de Triumeq pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade, o que pode levar à morte se continuarem a tomar o medicamento.
Pessoas portadoras do alelo HLA-B*5701 são mais prováveis de desenvolver essa reação. No entanto, algumas pessoas podem desenvolver a reação mesmo que não tenham o gene. Seu médico deve solicitar testes para identificar um gene chamado HLA-B*5701 antes de iniciar o tratamento com Triumeq.
O uso de Triumeq não é recomendado em pacientes portadores do alelo HLA-B*5701.
Hipersensibilidade ao dolutegravir
Algumas pessoas tomando dolutegravir, uma das substâncias ativas do Triumeq, tiveram reações alérgicas. Estas reações são incomuns e os sintomas incluem erupções cutâneas, febre, falta de energia, inchaço, muitas vezes no rosto ou boca (angioedema) causando dificuldade em respirar e dor nos músculos e articulações. Procure seu médico assim que possível. Ele vai decidir se irá solicitar exames de sangue para avaliar a função do fígado e rins e poderá ainda solicitar a interrupção do tratamento.
Hipersensibilidade ao abacavir
As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas nos estudos clínicos e durante acompanhamento durante comercialização. Os sintomas normalmente aparecem dentro das primeiras seis semanas de terapia (tempo médio de aparecimento de 11 dias), embora possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com abacavir.
Quase todas as reações incluem febre e erupção cutânea. Outros sintomas comuns incluem: enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos. Os sintomas relacionados às reações de hipersensibilidade podem piorar com a continuação do tratamento e podem ser fatais. Estes normalmente cessam com a interrupção do tratamento.
Acidose lática
Essa condição é causada pelo acúmulo de ácido lático no corpo e é mais provável de se desenvolver em pessoas que tenham doenças no fígado, principalmente mulheres. A acidose lática é rara e, normalmente, quando ocorre, se desenvolve alguns meses após o tratamento. Caso apresente fraqueza generalizada, sonolência, náusea, vômito, perda de apetite, dor no estômago ou dificuldades para respirar, consulte seu médico. Ele pode recomendar a realização de exames para verificar sua condição.
Lipídeos séricos e glicose sanguínea
Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.
Síndrome de reconstituição imune
Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está enfraquecido), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento antirretroviral. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.
Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.
Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B (HBV)
Alguns pacientes com doença crônica causada pelo HBV podem apresentar hepatite recorrente quando o tratamento com lamivudina, uma das substâncias ativas do Triumeq, é descontinuado. Isso pode gerar graves consequências para os pacientes que possuem doença não controlada no fígado.
Caso você seja portador da hepatite B e o tratamento com Triumeq for interrompido, seu médico poderá recomendar a realização de exames periódicos para verificar o funcionamento do seu fígado.
Infecções oportunistas
Os pacientes em tratamento com Triumeq ainda podem desenvolver infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o organismo está enfraquecido), devido a complicações da infecção pelo HIV. Sinais e sintomas de inflamação podem se desenvolver, causados por antigas infecções que podem reaparecer ou doenças autoimunes (quando o sistema de defesa ataca os tecidos saudáveis do corpo). Os sintomas de uma doença autoimune podem se desenvolver vários meses após o início do tratamento antirretroviral e alguns sintomas incluem fraqueza ou dor nos músculos, dor ou inchaço nas articulações, fraqueza, palpitações, tremores e hiperatividade. Portanto, o médico deverá acompanhar rigorosamente o seu tratamento.
Transmissão da infecção
O tratamento com Triumeq não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV por contato sexual ou transfusão de sangue. Você deve continuar a tomar as devidas precauções para prevenir a transmissão, como utilizar preservativos e não compartilhar agulhas.
Infarto do miocárdio (ataque cardíaco)
Alguns estudos mostram que pacientes tomando abacavir, uma das substâncias ativas do Triumeq, possuem um pequeno aumento do risco de terem um ataque cardíaco. Como precaução, fale com o seu médico se você possui problemas cardíacos, se fuma, ou se possui outras doenças que podem aumentar o risco de desenvolvimento de doenças cardíacas, como pressão alta ou diabetes. Não pare de tomar Triumeq a não ser que seu médico recomende.
Gravidez e lactação
Não existem estudos satisfatórios sobre o uso de Triumeq em gestantes. Se você está grávida, ou planejando ficar grávida, por favor, informe seu médico antes de usar este medicamento.
Triumeq só deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. Tem sido observado um pequeno aumento temporário nos níveis de uma substância chamada lactato no sangue de bebês e crianças expostas aos ITRNs durante a gravidez ou parto. Além disso, existem alguns relatos raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como atraso no desenvolvimento e convulsões. De forma geral, em crianças cujas mães utilizaram ITRNs durante a gravidez, o benefício da redução da chance de infecção pelo HIV é maior que o risco de sofrimento com esses efeitos colaterais.
É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é possível e a amamentação durante o tratamento antirretroviral for considerada, procure orientações com seu médico.
Uma pequena quantidade dos componentes de Triumeq pode passar para o leite durante a amamentação. Por isso, informe seu médico caso esteja amamentando ou pensando em amamentar.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não existem estudos para investigar o efeito do Triumeq sobre o desempenho para dirigir ou capacidade de operar máquinas. Entretanto, o uso de Triumeq pode provocar tontura e redução da atenção, por isso não dirija ou opere máquinas se você apresentar os sintomas descritos. Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Triumeq para avaliar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamentos, habilidades cognitivas ou motoras.
Interações Medicamentosas e com Alimentos
Certos medicamentos interagem com Triumeq, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Triumeq. São exemplos:
Alguns medicamentos usados no tratamento da AIDS: etravirina, efavirenz, nevirapina, atazanavir, atazanavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, tenofovir, tipranavir/ritonavir, daclastavir, lopinavir/ritonavir + etravirina, darunavir/ritonavir + etravirina e entricitabina;
Medicamentos utilizados para tratar doenças cardíacas: dofetilida e pilsicainida;
Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital;
Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como oxcarbamazepina e carbamazepina;
Erva-de-São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão;
Medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos. Não tome um antiácido durante 6 horas antes de tomar Triumeq ou em até 2 horas após Triumeq;
Suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Tome Triumeq duas horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos, Triumeq pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos;
Metformina, utilizada no tratamento de diabetes;
Alguns medicamentos usados para tratar infecções bacterianas e tuberculose, como rifampicina;
Alguns anticoncepcionais, como etinil estradiol e norgestimato;
Medicamentos anestésicos, como a metadona;
Alguns antibióticos, usados para tratar alguns tipos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referenciada como PCP) e toxoplasmose, como trimetroprima/sulfametoxazol;
Medicamentos que contenham sorbitol (normalmente líquidos) que sejam usados regularmente.
Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Triumeq. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todo medicamento, Triumeq pode provocar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas tenham essas reações. Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Triumeq, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença.
Por isso, é muito importante comunicar ao médico sobre qualquer mudança em sua saúde. Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Triumeq. Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar necessário, interromper o tratamento.
Triumeq pode causar uma reação alérgica grave, conhecida como reação de hipersensibilidade. É muito importante que você leia e entenda as informações sobre esta grave reação.
As reações adversas abaixo foram identificadas em estudos clínicos realizados com Triumeq:
Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Dor de cabeça;
Náusea (enjoo);
Diarreia.
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Dificuldade para dormir;
Sonhos anormais;
Depressão;
Ansiedade;
Tontura;
Flatulência (excesso de gases);
Dor na parte superior do abdômen;
Dor abdominal e desconforto abdominal;
Erupção cutânea (manchas vermelhas na pele);
Coceira;
Alergia ao medicamento;
Perda de apetite;
Dor de cabeça;
Enjoo;
Vômito;
Diarreia;
Febre;
Sonolência;
Cansaço;
Mal-estar.
Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Síndrome da reconstituição imunológica (resposta exagerada do organismo contra uma infecção);
Hepatite (inflamação do fígado);
Neutropenia (redução das células brancas do sangue);
Anemia (redução das células vermelhas do sangue);
Trombocitopenia (redução das células responsáveis pela coagulação do sangue);
Elevações transitórias no nível de algumas substâncias do fígado;
Ideias suicidas ou tentativas de suicídio (particularmente em pacientes com histórico de depressão pré-existente ou doenças psiquiátricas).
Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue)
Algumas alterações podem aparecer nos exames bioquímicos: aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue e aumento nos níveis de enzimas produzidas pelo fígado, como a creatinofosfoquinase e creatina.
População pediátrica
De acordo com os dados disponíveis sobre crianças e adolescentes (de 12 até menos de 18 anos), não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.
Dados pós-comercialização
Foram identificadas algumas reações adversas para dolutegravir, abacavir e lamivudina após a comercialização destes medicamentos:
Dolutegravir:
Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Dor nas articulações e nos músculos.
Abacavir:
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue);
Erupção cutânea (manchas vermelhas na pele), sem sintomas sistêmicos.
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Acúmulo de ácido lático no corpo;
Inflamação do pâncreas, mas sua relação causal com abacavir é incerta.
Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Eritema multiforme (inflamação da pele, com formação de bolhas e lesões vermelhas);
Síndrome de Stevens-Johnson (lesões espalhadas na pele, com descamação e formação de bolhas) e necrólise epidérmica tóxica (descamação da pele em mais de 30% da superfície corporal).
Lamivudina:
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue);
Queda de cabelo;
Dor nas articulações;
Problemas musculares.
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Acúmulo de ácido lático no corpo;
Aumentos da amilase sérica, uma enzima do organismo;
Inflamação do pâncreas, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta;
Rabdomiólise (destruição muscular).
Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):
Aplasia eritrocitária pura (anemia);
Parestesia (formigamento ou dormência nas mãos e pés);
Neuropatia periférica (formigamento, dormência ou fraqueza de braços e pernas), embora uma relação causal com o tratamento seja incerta.
Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Triumeq.
Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.
Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
Reações de Hipersensibilidade
Triumeq contém abacavir e dolutegravir, substâncias ativas que podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade.
Pacientes de risco
Qualquer paciente fazendo uso de Triumeq pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir. Pacientes que tem um gene chamado HLA-B*5701 possuem maior probabilidade de desenvolver essa reação. No entanto, quem não tem o gene também pode desenvolver. Seu médico deve solicitar testes para identificar esse gene antes do início do tratamento com Triumeq. Caso você saiba que possui esse gente, informe seu médico antes do início do tratamento com este medicamento.
Sintomas
Os sintomas mais comuns são febre e erupção cutânea. Outros sintomas comuns incluem: enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos.
Sintomas menos comuns incluem dor nas articulações, inchaço no pescoço, problemas respiratórios graves e dor de garganta. Ocasionalmente, podem ocorrer inflamações nos olhos (conjuntivite), feridas na boca, pressão sanguínea baixa e formigamento ou fraqueza nas mãos ou pés.
A continuação do tratamento com Triumeq pode piorar os sintomas e pode ser um risco à vida.
Quando as reações podem acontecer?
Reações de hipersensibilidade podem iniciar em qualquer momento durante o tratamento com Triumeq, mas é mais provável de ocorrer nas primeiras seis semanas de tratamento.
Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar alguma erupção na pele OU você apresentar um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos:
Febre;
Falta de ar, dor de garganta ou tosse;
Náusea ou vômito ou diarreia ou dor abdominal;
Cansaço forte ou dor ou mal-estar geral.
Seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Triumeq.
Se você parar de tomar Triumeq
Se você parou de tomar Triumeq devido a uma reação de hipersensibilidade, você nunca mais deverá tomar Triumeq ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir, porque, em algumas horas poderá sofrer redução da pressão arterial, o que talvez ponha sua vida em risco e até cause morte. Você também não tomar nenhum outro medicamento que contenha dolutegravir.
Se você parou de tomar por qualquer motivo, especialmente por acreditar que teve algum desses sintomas ou teve alguma outra doença, converse com seu médico antes de retomar o tratamento. Ele irá confirmar se os seus sintomas estão relacionados à reação de hipersensibilidade. Se o médico confirmar que ocorreu uma hipersensibilidade, ele irá recomendar que você nunca mais tome Triumeq ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir. Ele também informará para nunca mais tomar um medicamento que contenha dolutegravir. É muito importante que você siga as recomendações do seu médico.
Ocasionalmente, podem ocorrer em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir e que apresentaram pelo menos um dos sintomas descritos no Cartão de Alerta, disponível na embalagem do produto, antes da interrupção do tratamento.
Muito raramente, ocorreram em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir, sem terem apresentado sintomas antes da interrupção do tratamento.
Se após a avaliação do seu médico, existir a possibilidade de reiniciar o tratamento com Triumeq, isto deve ser feito em condições em que o paciente tenha acesso a atendimento médico, caso necessário.
Caso você seja hipersensível ao Triumeq, devolva todos os comprimidos restantes ao médico, farmácia ou hospital para o correto descarte. Pergunte ao seu farmacêutico.
A embalagem de Triumeq contém um Cartão de Alerta para auxiliar você e o seu médico sobre as reações de hipersensibilidade. Tenha sempre com você o Cartão de Alerta, enquanto estiver fazendo uso de Triumeq.

O que fazer em casos de superdosagem de Triumeq?

A experiência atual com a superdosagem de Triumeq é limitada.
A experiência com doses únicas maiores de dolutegravir (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.
Não foram identificados sinais ou sintomas específicos para abacavir ou lamivudina, exceto aqueles já citados como reações adversas.
Tratamento
Não há tratamento específico para superdosagem com Triumeq. Em caso de superdosagem, o tratamento com Triumeq deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.
Se acidentalmente você tomar medicamento demais, procure seu médico ou farmacêutico para obter orientações. Se possível, mostre a embalagem de Triumeq.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentosas Triumeq

Como Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, quaisquer interações que tenham sido identificadas com esses agentes individualmente podem ocorrer com o Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa). Devido às diferentes vias de metabolismo e eliminação, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa é esperada entre dolutegravir, abacavir e lamivudina. Em uma comparação cruzada entre estudos, as exposições ao abacavir e lamivudina foram similares quando administrados na forma de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) em comparação com abacavir + lamivudina em monoterapia.
Efeito do dolutegravir, abacavir e lamivudina sobre a farmacocinética de outros agentes
In vitro, o dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC50>50 μM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou dos transportadores glicoproteína-P (Pgp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores polipeptídeos de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transportadores de ânions orgânicos (OCT1), proteína associada a resistência multidroga 2 (MRP2) ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. In vivo, dolutegravir não exerceu efeito sobre midazolam, um marcador do CYP3A4. Com base nesses dados, não se espera que o dolutegravir afete a farmacocinética de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.
Em estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética dos seguintes medicamentos
Tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais contendo norgestimato e etinil estradiol.
In vitro, o dolutegravir inibiu o transportador de cátion orgânico renal 2 (OCT2) (IC50 = 1,93 µM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Dada sua exposição in vivo, o dolutegravir possui um baixo potencial para afetar o transporte de substratos de MATE2-K in vivo. In vivo, o dolutegravir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fármacos cuja excreção dependa de OCT2 ou MATE1 (dofetilida, pilsicainida ou metformina).
In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais
Transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC50 = 2,12 µM) e OAT3 (IC50 = 1,97 µM). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.
Abacavir e lamivudina não inibem nem induzem enzimas CYP (tais como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) e demonstram nenhuma ou fraca inibição de OATP1B3, BCRP e Pgp ou MATE2-K. Adicionalmente, a lamivudina demonstra nenhuma ou fraca inibição dos transportadores de fármacos MATE1 ou OCT3 e o abacavir demonstra mínima inibição de OCT1 e OCT2. Portanto, não se espera que abacavir e lamivudina afetem a concentração plasmática de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.
Embora o abacavir seja um inibidor da MATE1 e a lamivudina um inibidor da OCT1 e OCT2 in vitro, eles têm baixo potencial de afetar a concentração plasmática de substratos desses transportadores sob exposição terapêutica dos fármacos (até 600 mg para abacavir ou 300 mg para lamivudina).
Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do dolutegravir, abacavir e lamivudina
O dolutegravir é eliminado principalmente através do metabolismo pela UGT1A1. Além disso, é também substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; portanto, fármacos que induzem essas enzimas ou transportadores podem teoricamente reduzir a concentração plasmática do dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico do Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa). A coadministração do dolutegravir e outros fármacos que inibem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática do dolutegravir.
In vitro, o dolutegravir não é substrato do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos humano (OATP)1B1, OAT1B3 ou OCT1, portanto, não se espera que fármacos que somente modulem esses transportadores afetem a concentração plasmática de dolutegravir.
Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir em combinação com ritonavir reduziram significativamente as concentrações plasmáticas de dolutegravir e tornaram necessário o ajuste de dose do dolutegravir para 50 mg duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi mitigado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir e espera-se que seja atenuado por atazanavir/ritonavir.
Portanto, não é necessário ajuste de dose do dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado com ritonavir, reduziu as concentrações plasmáticas de dolutegravir, mas não requer um ajuste de dose de dolutegravir. Um estudo de interação medicamentosa com o inibidor da UGT1A1, atazanavir, não resultou em aumento clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de dolutegravir.
Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol apresentaram efeito mínimo ou nenhum sobre a farmacocinética do dolutegravir, portanto, não é necessário ajuste de dose de dolutegravir quando coadministrado com esses fármacos.
A probabilidade de interações metabólicas com abacavir e lamivudina é baixa. Abacavir e lamivudina não são significativamente metabolizados pelas enzimas CYP. As vias primárias do metabolismo do abacavir em humanos são por álcool desidrogenase e pela glicuronidação para produzir o ácido carboxílico 5’ e glicuronídeo 5’ que respondem por 66% da dose administrada.
Esses metabólitos são excretados na urina. A probabilidade das interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo limitado e ligação às proteínas plasmáticas e clearance renal quase completo. In vitro, o abacavir não é substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4, portanto, não se espera que fármacos que modulem esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do abacavir.
Embora o abacavir e a lamivudina sejam substratos de BCRP e Pgp in vitro, estudos clínicos não demonstram alterações significativamente significantes na farmacocinética do abacavir quando coadministrado com lopinavir/ritonavir (inibidores de Pgp e BCRP) e inibidores desses transportadores de efluxo são improváveis de afetar a disposição da lamivudina devido à sua alta biodisponibilidade.
A lamivudina é um substrato in vitro da MATE1, MATE2-K e OCT2. No entanto, a trimetropima (um inibidor desses transportadores de fármacos) tem demonstrado aumentar a concentração plasmática de lamivudina. O aumento foi de uma magnitude que nenhum ajuste de dose é recomendado, uma vez que não se espera significância clínica. A lamivudina é um substrato do transportador de captação hepática OCT1. Como a eliminação hepática desempenha um papel menor no clearance da lamivudina, interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 são improváveis de ter significado clínico.
A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações com outros medicamentos administrados simultaneamente deve ser considerada, especialmente, quando a via principal de eliminação é a renal.
Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) é apresentado na forma de comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes com necessidade de ajustes na dose devido à interação com medicações concomitantes.
Preparados separados de dolutegravir, abacavir ou lamivudina devem ser administrados em casos nos quais o ajuste de dose é necessário.
Nesses casos, o médico deve consultar as informações individuais desses medicamentos. As Tabelas 3, 4 e 5 apresentam interações medicamentosas selecionadas. As recomendações se baseiam nos estudos de interação ou nas interações previstas devido à magnitude esperada de interação e potencial para eventos adversos sérios ou perda de eficácia.
Tabela 2 Interações medicamentosas estudadas com dolutegravir:
Classe do medicamento concomitante:
Nome do medicamento

Efeito sobre a concentração de dolutegravir ou de medicamento concomitante

Comentário clínico

Agentes Antivirais – HIV-1

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: etravirina (ETR) sem reforço de inibidores de protease

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmáx ↓ 52%
Ct ↓ 88%
ETR ↔

A etravirina sem reforço de inibidores de protease reduziu a concentração plasmática de dolutegravir. Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia para pacientes tomando etravirina sem reforço de inibidores de protease, Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendado para pacientes fazendo uso de etravirina sem a coadministração de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir.

Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir + etravirina (LPV/RTV+ETR)

Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11%
Cmáx ↑ 7%
Ct ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/ritonavir e etravirina não alteraram a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: darunavir/ritonavir + etravirina (DRV/RTV+ETR)

Dolutegravir ↓ AUC↓ 25% Cmáx ↓ 12%
Ct ↓ 36%
DRV ↔

RTV ↔

Darunavir/ritonavir e etravirina não alteraram a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓ AUC ↓57% Cmáx ↓ 39%
Ct ↓ 75%
EFV↔

O efavirenz reduziu as concentrações plasmáticas de dolutegravir. Uma vez que a dose de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com efavirenz, a coadministração de efavirenz com Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendada.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: nevirapina

Dolutegravir ↓

Coadministração com nevirapina tem o potencial para reduzir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e não foi estudada. O efeito da nevirapina sobre a exposição ao dolutegravir é provavelmente similar, ou menor que, ao efavirenz. Uma vez que a dose de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com nevirapina, a coadministração de nevirapina com Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendada.

Inibidor da protease: atazanavir (ATV)

Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmáx ↑50%
Ct ↑ 180%
ATV ↔

O atazanavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: atazanavir/ritonavir (ATV+RTV)

Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmáx ↑ 34%
Ct ↑ 121%
ATV ↔ RTV↔

Atazanavir/ritonavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)

Dolutegravir ↑ AUC ↑ 59% Cmáx ↑ 47%
Ct ↑ 76%
TPV ↔ RTV ↔

Tipranavir/ritonavir reduz as concentrações de dolutegravir. Uma vez que a dose de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com tipranavir/ritonavir, a coadministração de
tipranavir/ritonavir com Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendada.

Inibidor da protease: fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV)

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmáx ↓ 24%
Ct ↓ 49%
FPV ↔ RTV ↔

Fosamprenavir/ritonavir reduz as concentrações de dolutegravir, mas com base em dados limitados, não resultou em redução da eficácia em estudos de Fase III. Não é necessário ajuste de dose em pacientes virgens de INI.

Inibidor da protease: nelfinavir

Dolutegravir ↔

Essa interação não foi estudada. Embora um inibidor da CYP3A4, com base em dados de outros inibidores, não se espera aumento. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir (LPV+RTV)

DTG ↔ AUC ↓ 4%
Cmáx ↔
Ct ↑ 6%
LPV ↔ RTV ↔

Lopinavir/ritonavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: darunavir/ritonavir (DRV+RTV)

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmáx ↓ 11%
Ct ↓ 38%
DRV ↔ RTV ↔

Darunavir/ritonavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa: tenofovir (TDF)

Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmáx ↓ 3%
Ct ↓ 8%
Tenofovir ↔ AUC ↑ 12%
Cmáx ↑ 9%
Ct ↑ 19%

Tenofovir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Outros agentes

Dofetilida ↑ Pilsicainida↑

Coadministração de dolutegravir tem o potencial para aumentar a concentração plasmática de dofetilida ou pilsicainida por meio da inibição do transportador OCT2; a coadministração não foi estudada. A coadministração de dofetilida ou pilsicainida com dolutegravir é contraindicada devido à toxicidade potencial causada pela alta concentração de dofetilida ou pilsicainida.

Carbamazepina

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmáx ↓ 33%
Ct ↓ 73%

A carbamazepina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com carbamazepina, Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendado para pacientes fazendo uso de carbamazepina.

Fenitoína fenobarbital Erva de São João

Dolutegravir↓

A coadministração com esses indutores metabólicos pode diminuir a concentração plasmática de dolutegravir e não foi estudada. A coadministração com esses indutores metabólicos deve ser evitada. A coadministração com esses indutores metabólicos tem o potencial de diminuir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e não foi estudada. O efeito destes na exposição ao dolutegravir demonstrou-se similar à carbamazepina. Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com esses indutores metabólicos, Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendado para
pacientes fazendo uso destes.

Oxcarbazepina

Dolutegravir ↓

A interação não foi estudada. Embora seja um indutor de CYP3A4, não se espera, com base em dados de outros indutores, uma diminuição clinicamente significativa de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Antiácidos contendo cátions polivalentes (por exemplo, Mg, Al)

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmáx ↓ 72%
C24 ↓ 74%

A coadministração de antiácidos contendo cátions polivalentes diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Recomenda-se administrar dolutegravir 2 horas antes ou 6 horas depois da ingestão de produtos antiácidos contendo cátions polivalentes.

Suplementos de cálcio

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmáx ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Recomenda-se administrar Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) 2 horas antes ou 6
horas depois da administração de produtos contendo cálcio, ou de maneira alternativa, administrar com alimentos.

Suplementos de ferro

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmáx ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Recomenda-se administrar Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) 2 horas antes ou 6
horas depois da administração de produtos contendo ferro, ou de maneira alternativa, administrar com alimentos.

Metformina

Metformina ↑
Quando coadministrada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia:
metformina
AUC ↓ 79%
Cmáx ↓ 66%
Quando coadministrada com dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia: metformina
AUC ↑ 145%
Cmáx ↑ 111%

A coadministração de dolutegravir aumentou a concentração plasmática de metformina. Um ajuste na dose de metformina deve ser considerado quando iniciar ou interromper a coadministração de dolutegravir com metformina para manter o controle glicêmico.

Rifampicina

Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmáx ↓ 43%
Ct ↓ 72%

A rifampicina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Uma vez que a dose de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com rifampicina, a coadministração de rifampicina com Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendada.

Contraceptivos orais
(etinil estradiol (EE) e norelgestromina (NGMN))

Efeito do dolutegravir: EE ↔
AUC ↑ 3%
Cmáx ↓ 1%
Ct ↑ 2%
Efeito do dolutegravir: NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmáx ↓ 11%
Ct ↓ 7%

O dolutegravir não alterou as concentrações plasmáticas do etinil estradiol e norelgestromina em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de contraceptivos orais quando coadministrados com dolutegravir.

Metadona

Efeito do dolutegravir: metadona ↔
AUC ↓ 2%
Cmáx ↔ 0%
Ct ↓ 1%

O dolutegravir não alterou a concentração plasmática da metadona em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de metadona quando coadministrada com dolutegravir.

Daclastavir

Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33%
Cmáx ↑ 29%
Ct ↑ 45%
daclastavir ↔

O daclastavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir de forma clinicamente relevante. O dolutegravir não alterou a concentração plasmática do daclastavir. Não é necessário ajuste de dose.
Abreviações: ↑ = aumento; ↓ = diminuição; ↔ = nenhuma alteração significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo; Cmáx = Concentração máxima observada.
Tabela 3 Interações medicamentosas estudadas com abacavir:
Classe do medicamento concomitante:
Nome do medicamento

Efeito sobre a concentração de abacavir ou medicamento concomitante

Comentário clínico

Metadona (40 a 90mg uma vez ao dia por 14 dias/600mg dose única, depois 600mg duas vezes ao dia por 14 dias)

Abacavir AUC ↔ Cmáx ↓35%
Metadona CL/F ↑22%

As alterações da farmacocinética do abacavir não são consideradas clinicamente relevantes. As alterações na farmacocinética da metadona não são consideradas clinicamente relevantes para a maioria dos pacientes, no entanto, ocasionalmente pode ser necessário um reajuste de dose de metadona.

Etanol

Abacavir AUC ↑41% etanol AUC ↔

Dado o perfil de segurança do abacavir, esses achados não são considerados clinicamente significativos.
Cmáx = concentração máxima observada, CL/F = clearance aparente.
Tabela 4 Interações medicamentosas estudadas com lamivudina:
Classe do medicamento concomitante:
Nome do medicamento

Efeito sobre a concentração de lamivudina ou medicamento concomitante

Comentário clínico

Trimetoprima/sulfametoxazol (co-trimoxazol)
(160mg/800mg uma vez ao dia por 5 dias/300mg dose única)

Lamivudina: AUC ↑40% Trimetroprima: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔

A menos que o paciente apresente comprometimento renal, não é necessário ajuste de dose de lamivudina. A lamivudina não possui efeito sobre a farmacocinética da trimetroprima ou sulfametoxazol. O efeito da coadministração de lamivudina com doses mais elevadas de cotrimoxazol utilizada no tratamento de pneumonia pelo Pneumocystis jiroveci e de toxoplasmose não foi estudado. Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é recomendado para indivíduos com CrCl de

Entricitabina

A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da entricitabina quando os dois medicamentos forem utilizados concomitantemente. Adicionalmente, o mecanismo da resistência viral à lamivudina e à entricitabina é mediado por mutação no mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, portanto, a eficácia terapêutica desses medicamentos combinados pode ser limitada. Não é recomendado o uso combinado de lamivudina com entricitabina ou combinações contendo entricitabina em dose fixa.

Outros Agentes

Solução de sorbitol (3,2; 10,2 g; 13,4 g)

Dose única de solução oral de lamivudina 300 mg
lamivudina:
AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmáx ↓ 28%; 52%, 55%.

Quando possível, evitar a coadministração crônica de medicamentos contendo sorbitol com o uso de lamivudina. Considere monitoramento mais frequente da carga viral de HIV-1 quando a coadministração crônica não puder ser evitada.
Abreviações: ↑ = aumento; ↓ = diminuição; ↔ = nenhuma alteração significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo; Cmáx = Concentração máxima observada.

Ações das substâncias em Triumeq

Resultados de eficácia
Indivíduos virgens de tratamento antirretroviral
A eficácia de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) em indivíduos vivendo com HIV, virgens de terapia antirretroviral, se baseia na análise de dados de três estudos; SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) e FLAMINGO (ING114915).
No SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou dose fixa de efavirenz-tenofovir-entricitabina (EFV/TDF/FTC). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% não eram de raça branca, 7% apresentavam coinfecção pelo vírus da hepatite C e 4% estavam na Classe C do CDC [Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América (United States Centers for Disease Control)] e essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados por covariadas principais no período basal) estão descritos abaixo.
O Estudo SINGLE (ING 114467) foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo-cego, de segurança e eficácia da terapia com a associação em dose fixa de dolutegravir + ABC/3TC administrada uma vez ao dia, comparada ao comprimido de dose fixa de efavirenz + tenofovir + entricitabina ao longo de 96 semanas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 virgens de tratamento antirretroviral. O desfecho primário foi a proporção de indivíduos com níveis de RNA do HIV-1 inferiores a 50 cópias/mL na Semana 48. Isso foi calculado com base em um algoritmo de ausência, troca ou descontinuação igual à falha. O estudo cego continuou até a Semana 96. No período basal, a idade mediana dos pacientes foi de 35 anos, 16% eram mulheres, 32% não brancos, 7% tinham infecção concomitante por hepatite C e 4% eram CDC Classe C, essas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados pelas principais covariáveis basais) são descritos a seguir.
Tabela 1 Resultados virológicos do tratamento randomizado do SINGLE em 48 Semanas (algoritmo Snapshot):
DTG 50 mg + ABC/3TC Uma vez ao dia N=414

EFV/TDF/FTC Uma vez ao dia N=419

RNA do HIV-1 88%

EFV/TDF/FTC Uma vez ao dia N=419

Diferença entre tratamento*

7,4% (IC de 95%: 2,5%; 12,3%)

Sem resposta virológica†

5%

6%

Nenhum dado virológico na janela de 48 Semanas

7%

13%

Razões

Estudo/medicamento do estudo descontinuado devido a eventos adversos ou óbito‡

2%

10%

Estudo/medicamento do estudo descontinuado por outras razões§

5%

3%

Dados ausentes durante janela, mas em estudo

0

RNA do HIV-1

Carga viral plasmática basal (cópias/mL)

n / N (%)

n / N (%)

253 / 280 (90%)

238 / 288 (83%)

>100.000

111 / 134 (83%)

100 / 131 (76%)

CD4+ do período basal (cél/ mm3)

45 / 57 (79%)

48 / 62 (77%)

200 a 143 / 163 (88%)

126 / 159 (79%)

>350

176 / 194 (91%)

164 / 198 (83%)

Sexo

Masculino307 / 347 (88%)

291 / 356 (82%)

Feminino57 / 67 (85%)

47 / 63 (75%)

Raça

Branca

255 / 284 (90%)

238 /285 (84%)

Americano-africano/ hereditariedade africana/ outros

109 / 130 (84%)

99 / 133 (74%)

Idade (anos)

319 / 361 (88%)

302 / 375 (81%)

>5045 / 53 (85%)

36 / 44 (82%)
* Ajustado por fatores de estratificação do período basal.
† Inclui indivíduos que descontinuaram antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e indivíduos com >50 cópias na janela da semana 48.
‡ Inclui indivíduos que descontinuaram devido a um evento adverso ou óbito em qualquer momento do Dia 1 até a janela de análise da Semana 48 se isso resultou em nenhum dado virológico enquanto em tratamento durante a janela de análise.
§ Inclui razões tais como retirada de consentimento, perda de acompanhamento, mudança, desvio do protocolo.
Obs.: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg na forma de dose fixa combinada (FDC) de abacavir + lamivudina EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, entricitabina 200 mg na forma de FDC de um medicamento composto de efavirenz, entricitabina e tenofovir.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.
Na análise primária de 48 semanas do estudo SINGLE, a proporção de pacientes com supressão virológica (RNA de HIV-1 100.000 cópias/mL).
A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 84 dias no grupo do EFV/TDF/FTC (p3 no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 208 cél/mm3 para o grupo de EFV/TDF/FTC no estudo SINGLE em 48 semanas [diferença ajustada entre os grupos (com IC de 95%), 58,9 células (33,4 células a 84,4 células), p
Em 96 semanas, 80% dos participantes do estudo no esquema de DTG + ABC/3TC alcançaram a supressão virológica (versus 72% de participantes recebendo (EFV/TDF/FTC) [diferença e IC de 95%; 8,0% (+2,3% a +13,8%); a diferença no parâmetro de avaliação final permaneceu estatisticamente significativa, [p=0,006]]. As respostas estatisticamente mais elevadas no grupo DTG+ABC/3TC foram causadas por retiradas devido a eventos adversos, independentemente do estrato de carga viral. Em 144 semanas da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%) e a diferença do tratamento foi 8,3 (2,0; 14,6).
No estudo SPRING-2, 822 adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou de raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos) (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 169/411 do grupo que estava recebendo dolutegravir e 164/411 do grupo que estava recebendo raltegravir estavam recebendo ABC/3TC como esquema básico.
No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% não eram da raça branca, 12% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 2% eram da Classe C do CDC; essas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1
As diferenças no tratamento foram comparáveis em relação às características no período basal (sexo, raça e idade) em ambos os estudos SINGLE e SPRING-2 de supressão virológica (RNA do HIV-1
Até 96 semanas nos estudos SINGLE e SPRING-2, nenhuma mutação resistente ao INI ou resistência emergente do tratamento com a terapia básica foi isolada nos grupos contendo dolutegravir. No estudo SPRING-2, quatro indivíduos no grupo do raltegravir apresentaram falha com mutações maiores ao ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, seis indivíduos no grupo do EFV/TDF/FTC apresentaram falha com mutações associadas à resistência ao ITRNN e um indivíduo desenvolveu mutação maior ao ITRN.
No estudo FLAMINGO, um estudo aberto, controlado ativamente, 485 adultos vivendo com HIV-1 virgens de antirretrovirais foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 33% em ambos os grupos estavam recebendo o esquema básico de ABC/3TC.
No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% não era da raça branca, 10% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 3% eram da Classe C do CDC; essas características eram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1
A resposta virológica sustentada foi demonstrada no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes que estavam recebendo dolutegravir 50 mg (n=51) uma vez ao dia apresentaram RNA do HIV-1
Indivíduos femininos virgens de tratamento com antirretrovirais
No estudo Aria (ING117172), um estudo randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico, grupo paralelo e de não inferioridade, 499 mulheres adultas vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizadas 1:1 para receber associação em dose fixa de DTG/ABC/3TC 50mg/600 mg/300 mg, ou associação em dose fixa de atazanavir 300 mg mais ritonavir 100 mg mais fumarato de tenofovir desoproxila/entricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC), todas administradas uma vez ao dia.
Características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento e na linha de base a média de idade das pacientes era de 37 anos, 45% brancas e 42% afro-americanas/afrodescendentes, 93% negativas para infecção por hepatite C (HCV) e 84% dos indivíduos estavam na Classe A do CDC.
Em 48 semanas de supressão virológica global (RNA do HIV-1
Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais
A eficácia do Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo-cego controlado por substância ativa, SAILING (ING111762).
No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, virgens no tratamento com inibidor da integrase,foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC.
Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1
No Estudo STRIIVING (201147), um estudo de 48 semanas, randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico e de não-inferioridade, 555 indivíduos vivendo com HIV-1 virologicamente suprimidos (RNA do HIV-1
A maioria dos indivíduos na população exposta com intenção de tratar (E-ITT) eram brancos (65%) e homens (86%) e a idade média foi de 45 anos (faixa de 22-80). Na linha de base, 31% dos indivíduos tinham contagem de CD4+ indivíduos tiveram resultados negativos na triagem para o teste de infecção por HBV e HCV (93%), estavam na Classe A do CDC (73%), e a atividade homossexual foi identificada como um fator de risco de HIV (72%).
Supressão virológica (RNA do HVI-1 versus terapia antirretroviral atual] foram 3,4%; IC95% [-9,1; 2,4]. Após 24 semanas, todos os indivíduos remanescentes trocaram para associação de DTG+ABC/3TC (Troca tardia). Níveis similares de supressão virológica foram mantidos em ambos grupos de troca precoce e tardia em 48 semanas.
Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.
Crianças
Em um estudo de Fase I/II (P1093/ING112578), aberto, multicêntrico, de 48 semanas, os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do dolutegravir foram avaliados em esquemas combinados em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1.
Em 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram carga viral menor que 50 cópias/mL.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O dolutegravir inibe a HIV integrase ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência de integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral que é essencial ao ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM.
In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente a partir do sítio ativo do complexo DNA-integrase do tipo selvagem (t ½ 71 horas).
Abacavir e lamivudina são ITRNs, e são inibidores potentes, seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que são porções ativas com meia vida-intracelular prolongada apoiando a administração de dose uma vez ao dia. A lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma de trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV. No entanto, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato à cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.
Propriedades farmacodinâmicas
Em um estudo randomizado de variação de dose, indivíduos vivendo com HIV-1 tratados com dolutegravir em monoterapia (ING111521) demonstraram atividade antiviral rápida e dose dependente com declínios médios do período basal até o dia 11 no RNA do HIV-1 de 1,5; 2,0; e 2,5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa resposta antiviral foi mantida durante 3 a 4 dias depois da última dose no grupo de 50 mg.
Atividade antiviral em cultura celular
Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) infectadas com HIV-1 cepa BaL ou HIV-1 cepa NL432 produziram DTG IC50s de 0,51 nM e 0,53 nM, respectivamente e estudos de células MT-4 com HIV-1 cepa IIIB resultaram em IC50s de 0,71 e 2,1 nM.
Quando o dolutegravir foi testado em estudos PBMC contra um painel consistindo em 24 isolados clínicos de HIV-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos de HIV-2, a média geométrica do IC50 foi de 0,20 nM e os valores de IC50 variaram de 0,02 a
2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica do IC50 foi de 0,18 nM e os valores IC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM para isolados de HIV-2.
Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais
Nenhum medicamento com atividade anti-HIV inerente foi antagonista com dolutegravir (avaliações in vitro foram conduzidas no formato da técnica checkerboard combinando estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV (ribavirina) inerente não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.
A atividade antiviral do abacavir na cultura celular não foi antagonizada ao ser combinado com os inibidores análogos de nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs) didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não análogo de nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN) nevirapina, ou o inibidor da protease (IP) amprenavir. Nenhum efeito antagonista in vitro foi observado com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).
Efeito do soro humano e das proteínas séricas
A IC90 ajustada da proteína (PA-IC90) em PBMCs para o dolutegravir foi estimada em 64 ng/mL. A concentração de dolutegravir para uma única dose de 50 mg em indivíduos virgens de inibidor da integrase foi de 1,20 µg/mL, 19 vezes mais alta do que a PA-IC90 estimada. Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas de forma baixa a moderada (~49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear em toda a variação da dose terapêutica e apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).
Resistência in vitro (dolutegravir)
Isolado do tipo selvagem de HIV-1
Vírus altamente resistentes ao dolutegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com alteração máxima sucessiva de 4,1 vezes observada para população de vírus resistente à passagem com substituições nas posições IN conservadas S153Y e S153F. A passagem do tipo selvagem de HIV-1 cepa NL432 na presença do dolutegravir selecionou para substituições E92Q (população da passagem do vírus FC=3,1) e G193E (população de passagem do vírus FC=3,2) no Dia 56. A passagem adicional do subtipo do tipo selvagem B, C e vírus A/G na presença do dolutegravir selecionou para R263K, G118R e S153T.
Resistência in vivo (dolutegravir): Pacientes virgens de tratamento com inibidor da integrase
Nenhuma mutação de resistência ao INI nem surgimento de resistência aos ITRNs da terapia de base foi isolada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia nos estudos em pacientes virgens de tratamento (estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA). No estudo SAILING para pacientes experimentados (e virgens de inibidores de integrase) (n=354 no grupo do dolutegravir), a emergência de substituições na integrase com o tratamento foram observadas na Semana 48 em 4 dos 17 indivíduos com falha virológica no braço do dolutegravir.
Desses quatro, 2 indivíduos apresentaram uma substituição única R263K na integrase, com uma FC máxima de 1,93; 1 indivíduo apresentou substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máxima de 0,92; e 1 indivíduo apresentou mutações pré-existentes na integrase e foi suposto que já teria sido exposto à integrase ou ter sido infectado pela transmissão de vírus resistente à integrase.
Resistência in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)
Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e in vivo e estão associados a alterações genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante a seleção in vitro de abacavir, a mutação M184V ocorreu em primeiro lugar e resultou em um aumento de aproximadamente duas vezes na IC50, abaixo do corte clínico do abacavir de 4,5 FC.
A passagem continuada em concentrações crescentes do fármaco resultou na seleção de duplos mutantes 65R/184V e 74V/184V da RT ou triplos mutantes 74V/115Y/184V da RT. Duas mutações conferiram alterações sucessivas de 7 a 8 FC na susceptibilidade do abacavir e combinações de três mutações foram necessárias para conferir mais de 8 FC na susceptibilidade.
A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184I ou M184V próximo ao sítio ativo da RT viral. Essa variante surge in vitro e em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam susceptibilidade bastante reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro. M184V está associado a baixo nível de aumento na resistência ao abacavir, mas não confere resistência clínica ao abacavir.
Isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar sensibilidade reduzida à lamivudina. Uma combinação de abacavir/lamivudina demonstrou diminuição da susceptibilidade aos vírus com as substituições K65R com ou sem a substituição M184V/I, e aos vírus com L74V mais a substituição M184V/I.
Efeitos sobre o eletrocardiograma
Em um estudo randomizado, controlado por placebo, 42 indivíduos sadios receberam administrações de dose única orais de placebo, dolutegravir 250 mg suspensão (exposições de aproximadamente 3 vezes a dose diária única de 50 mg no estado de equilíbrio) e moxifloxacina (400 mg, controle ativo) em sequência randomizada. Dolutegravir não prolongou o intervalo QTc durante 24 horas após administração da dose. Depois do período basal e ajuste de placebo, a alteração máxima média de QTc baseada no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (superior do IC 95% unilateral: 4,53 ms).
Estudos similares não foram realizados com abacavir nem com lamivudina.
Efeitos sobre a função renal
O efeito do dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (CrCl), taxa de filtração glomerular (GFR), utilizando iohexol como marcador, e sobre o fluxo plasmático renal efetivo (ERPF), utilizando para-aminohipurato (PAH) como marcador, foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo uma vez ao dia (n=12) durante 14 dias.
Uma pequena redução no CrCl foi observada com dolutegravir na primeira semana de tratamento, de acordo com o que foi observado em estudos clínicos. Dolutegravir em ambas as doses não apresentou efeito significativo sobre GFR ou ERPF. Esses dados apoiam estudos in vitro que sugerem que os pequenos aumentos de creatinina observados em estudos clínicos se devem à inibição não patológica do transportador de cátion orgânico 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que mediam a secreção tubular de creatinina.
Propriedades Farmacocinéticas
Os comprimidos de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) demonstraram ser bioequivalentes aos de dolutegravir isolado com abacavir + lamivudina administrados separadamente. Isso foi demonstrado em um estudo de bioequivalência, cruzado em 2 fases, com uma dose única de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) (em jejum) comparado a 1 x comprimido de dolutegravir 50 mg, mais 1 x comprimido de abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg (em jejum) em indivíduos sadios (n=62). Em um estudo de coorte separado, não houve efeito clinicamente significativo de uma refeição com alto teor de gorduras sobre a exposição de dolutegravir, abacavir ou de lamivudina. Esses resultados indicam que Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimentos.
As propriedades farmacocinéticas do dolutegravir, da lamivudina e do abacavir estão descritas abaixo.
Absorção
Dolutegravir, abacavir e lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade absoluta de abacavir e lamivudina oral em adultos é de 83% e 80 a 85% respectivamente. O tempo médio para as concentrações séricas máximas (tmáx) é de aproximadamente 2 a 3 horas (após administração da dose para formulação em comprimidos) para dolutegravir; 1,5 horas para abacavir e 1,0 horas para lamivudina.
Depois de múltiplas doses orais de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, as estimativas da média geométrica de parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio são de 53,6 µg.h/mL para AUC24, 3,67 µg/mL para Cmáx, e 1,11 µg/mL para C24. Após uma dose oral única de 600 mg de abacavir, a Cmáx média é de 4,26 µg/mL e a AUC∞ média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante sete dias, a Cmáx média no estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.
Distribuição
O volume aparente de distribuição do dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) é estimado em 12,5 L. Estudos da administração intravenosa de abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente.
O dolutegravir se liga em grande proporção (aproximadamente 99,3%) a proteínas plasmáticas humanas com base em dados obtidos in vitro. A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração total sanguínea e plasmática de radioatividade relacionada ao medicamento variaram entre 0,441 a 0,535 indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. A fração livre de dolutegravir no plasma é estimada em aproximadamente 0,2 a 1,1% em indivíduos sadios, aproximadamente 0,4 a 0,5% em indivíduos com comprometimento hepático moderado, e de 0,8 a 1,0% em indivíduos com comprometimento renal grave e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.
Estudos in vitro da ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas em proporção baixa a moderada (aproximadamente 49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. Lamivudina mostra farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e exibe baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).
O dolutegravir, abacavir e lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento recebendo um esquema de dolutegravir mais abacavir/lamivudina durante 16 semanas, a concentração de dolutegravir no LCR atingiu em média 15,4 ng/mL na Semana 2 e 12,6 ng/mL na Semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática não ligada). A razão da concentração LCR: plasma de DTG variou de 0,11 a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, apoiando a mediana de redução em relação ao período basal em RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log depois de 2 semanas e de 3,4 log depois de 16 semanas de terapia.
Estudos com abacavir demonstram uma razão de LCR para AUC plasmática entre 30 a 44%. Os valores observados do pico de concentrações são 9 vezes maiores do que a IC50 de abacavir de 0,08 µg/mL ou 0,26 micromolar quando abacavir é administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia. A razão média de concentrações LCR/ soro de lamivudina 2 a 4 h depois da administração oral foi de aproximadamente 12%. A real extensão da penetração de lamivudina no SNC e sua relação com alguma eficácia clínica é desconhecida.
Dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal foi de 6 a 10% da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio.
Metabolismo
O dolutegravir é metabolizado primariamente via UGT1A1 com um componente menor da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de equilíbrio de massa em seres humanos). O dolutegravir é o composto predominantemente circulante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (
Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados de maneira inalterada nas fezes. Não se sabe se o todo ou parte disso resulta de medicamento não absorvido ou de excreção biliar do conjugado glicuronidato, que pode ser posteriormente degradado para formar o composto precursor no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados pelo éter glicuronídeo do dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e por um metabólito formado pela oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).
O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado com menos de 2% da dose administrada sendo excretada pela via renal na forma de composto inalterado. As vias metabólicas primárias no homem utilizam a enzima álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir o ácido 5’-carboxílico e 5’glicuronídeo que respondem por aproximadamente 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.
O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).
Eliminação
Dolutegravir possui meia-vida terminal de ~14 horas e clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/hr.
A meia-vida média do abacavir é de aproximadamente 1,5 horas. A média geométrica da meia-vida terminal do carbovir-TP intracelular no estado de equilíbrio é de 20,6 horas. Depois de várias doses orais de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, não se observa acúmulo significativo de abacavir. A eliminação de abacavir é por meio de metabolismo hepático com excreção subsequente de metabólitos primariamente na urina. Os metabólitos e o abacavir inalterado respondem por aproximadamente 83% da dose de abacavir administrada na urina. O restante é eliminado nas fezes.
A meia-vida de eliminação de lamivudina observada é de 5 a 7 horas. Para pacientes recebendo lamivudina 300 mg uma vez ao dia, a meia-vida intracelular da lamivudina-TP foi prolongada de 16 para 19 horas. A média de clearance sistêmico de lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, predominantemente por clearance renal (acima de 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.
Populações especiais de pacientes
Crianças
Em um estudo pediátrico incluindo 23 crianças e adolescentes vivendo com HIV-1, que já haviam sido submetidos ao tratamento antirretroviral e com idades de 12 a 18 anos, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em 10 crianças e mostrou que a dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia resultou em exposição do dolutegravir em pacientes pediátricos comparável à observada em adultos os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (Tabela 1).
Tabela 1 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10):
a Um indivíduo pesando 37 kg recebeu 35 mg uma vez ao dia.
Dados limitados estão disponíveis em adolescentes recebendo uma dose diária de 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis aos relatados em adultos.
Idosos
A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição de dolutegravir.
Dados farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir e lamivudina em indivíduos com > 65 anos de idade são limitados.
Comprometimento hepático
Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Com base nos dados obtidos para abacavir, não se recomenda a administração de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.
O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com comprometimento hepático leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 1,89 vezes na AUC e de 1,58 vezes na meia-vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela doença hepática.
No entanto, as taxas de formação e eliminação desses compostos foram diminuídas. A redução da dose de abacavir pode ser necessária em pacientes com comprometimento hepático leve. O preparado separado de abacavir deve, portanto, ser utilizado para tratar esses pacientes. A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. As concentrações plasmáticas esperadas do abacavir seriam variáveis e estariam substancialmente aumentadas nesses pacientes. Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa), portanto, não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.
Dados obtidos de lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e de dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Em um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B do Child-Pugh) com 8 controles adultos sadios correspondentes, a exposição à dose única de 50 mg foi similar entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático grave sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.
Comprometimento renal
Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min porque, embora nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou de abacavir seja necessário em pacientes com comprometimento renal, a redução da dose é necessária para o componente lamivudina. Portanto, o preparado separado de lamivudina deve ser utilizado para tratar esses pacientes.
Estudos com lamivudina mostram que concentrações plasmáticas (AUC) são aumentadas em pacientes com disfunção renal devido à diminuição do clearance.
O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado, com aproximadamente 2% de abacavir excretado na forma inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é similar à de pacientes com função renal normal.
O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do dolutegravir foi realizado em indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr
Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos
Não há evidência de que polimorfismos comuns em enzimas que metabolizam fármacos altere a farmacocinética do dolutegravir a uma extensão clinicamente significativa. Em uma meta-análise utilizando amostras farmacogenômicas colhidas de estudos clínicos realizados com indivíduos sadios, indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) conferindo metabolismo lento do dolutegravir apresentaram um clearance abaixo de 32% de dolutegravir e AUC acima de 46% em comparação com indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n=41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5, e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.
Sexo
A exposição ao dolutegravir em indivíduos sadios parece ser discretamente mais elevada (~20%) em mulheres do que em homens, com base em dados obtidos de um estudo com indivíduos sadios (homens n=17, mulheres n=24). A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante do sexo sobre a exposição ao dolutegravir.
Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos do sexo sobre parâmetros farmacocinéticos.
Raça
Análises farmacocinéticas populacionais utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante da raça sobre a exposição ao dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após a administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece similar aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA).
Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos relativos à raça sobre parâmetros farmacocinéticos.
Coinfecção por hepatite B ou C
A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção pelo vírus da hepatite B.

Como armazenar, guardar, Triumeq?

Mantenha o produto na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C) e proteja da umidade. Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 30 dias.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Comprimidos roxos, biconvexos, ovais, revestidos e gravados em relevo com ‘572 Trı’ de um lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais Triumeq

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Glaxo Operations UK Limited
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CNPJ: 33.247.743/0001-10
Venda sob prescrição médica.
Atenção – o uso incorreto causa resistência do vírus da aids e falha no tratamento.